ለኢቢኤስ የተሻሻለ የአረፋ ህክምና

ተመራማሪዎች የኢቢኤስ የዘረመል ለውጦች በእያንዳንዱ ሴል ውስጥ ኒውክሊየስን የሚያመርቱ ፕሮቲኖችን እንደሚቀይሩ ተመልክተዋል። ኒውክሊየስ የሴል ክሮሞሶምች መያዣ ነው እና በእነዚህ ሴሎች ውስጥ ተጎድቷል - በአጉሊ መነጽር የተሳሳተ ቅርጽ ይመስላል. ይህ ደግሞ ሴሎቹ ያለማቋረጥ የተበላሹ መስለው እንዲታዩ የሚያደርግ ይመስላል። ቆዳው በተጨማሪ ሲጎዳ ወይም ሲቃጠል የሚያስፈልጉትን ፕሮቲኖች በማዘጋጀት ተገቢውን ምላሽ መስጠት አይችሉም. ከኢቢ ቆዳ መካኒካል/መዋቅራዊ ተጋላጭነት በላይ፣ ይህ ሊቀንስ የሚችል ቁስሎችን የመጠገን ችሎታ ምልክቶችን ለማሻሻል ኢላማ ማድረግ ይቻላል።

በዚህ ፕሮጀክት የመጀመሪያ አመት ተመራማሪዎች ኢቢኤስ ካላቸው ሰዎች የቆዳ ሴሎችን በማደግ እንዲሁም በላብራቶሪ ውስጥ በደንብ እያደጉ ያሉትን የቆዳ ሴሎች በመቀየር ኢቢኤስ ካለባቸው ሰዎች እንዲመስሉ አድርገዋል። በማደግ ላይ ባሉ ሴሎች ሽፋን ላይ ያለውን ጭረት ለመዝጋት ምን ያህል ጊዜ እንደሚፈጅባቸው በማየት ቁስሎችን ለማከም እነዚህን ሴሎች ተጠቅመዋል። የመጀመሪያዎቹ ጥናቶች በ EBS ሴሎች ውስጥ ከተለመዱት ህዋሶች ጋር ሲነፃፀሩ ልዩነቶችን ለይተው ያውቃሉ እና የፕሮጀክቱ ቀጣዩ ደረጃ ህክምናዎች እነዚህን ልዩነቶች መቀልበስ እና የእነዚህን ህዋሶች የቁስል ፈውስ ሞዴል ማሻሻል ይችሉ እንደሆነ ያያል.

ተመራማሪዎች ፕሮጀክታቸውን ሀ የተለጠፈ ማስታወቂያ በኤፕሪል 2024.

መሪ ተመራማሪ፡-

ፕሮፌሰር ጆን ኮኔሊ በቆዳ ሜካኖባዮሎጂ እና ሴሉላር ሜካኖ ሴንሲንግ መሪ ናቸው። የእሱ ላቦራቶሪ የቆዳ ሴሎች የሚገነዘቡበትን እና ለሜካኒካዊ ምልክቶች ምላሽ የሚሰጡባቸውን ዘዴዎች እና የእነዚህ ምልክቶች በቆዳ ጤና እና በበሽታ ላይ ያላቸውን ሚና ለመለየት የተለያዩ የ in vitro ሞዴሎችን ይጠቀማል።

ተባባሪ ተመራማሪዎች፡-

ፕሮፌሰር ዴቪድ ኬልስል የሰው ልጅ የዘረመል የቆዳ በሽታዎች ባለሙያ ናቸው። የእሱ ላቦራቶሪ የጂኖሚክ እና የሴል ባዮሎጂ ዘዴዎችን በመጠቀም የሰዎችን የቆዳ በሽታዎች መንስኤ ለመመርመር ይጠቀማል.
ፕሮፌሰር ጁሊን ጋውሮት የባዮሜትሪያል ኤክስፐርት ናቸው፣ እና ቤተ ሙከራው ለሴል እና ለጂን አቅርቦት አዳዲስ ቁሳቁሶችን ያዘጋጃል። በተጨማሪም, በኦርጋን-ቺፕ ቴክኖሎጂ ውስጥ ችሎታ አለው, እና ቡድኑ ለቆዳ ሞዴል እና ለሜካኒካል ማንቀሳቀሻ አዳዲስ ስርዓቶችን ፈጥሯል.

ትብብር:

ፕሮፌሰር አድሪያን ሄገርቲ፣ የበርሚንግሃም ዩኒቨርሲቲ።

"እነዚህ ጥናቶች ኢቢኤስን ለማከም ልብ ወለድ አቀራረብን ለማዳበር የመጀመሪያው እርምጃ ይሆናሉ እና እነዚህን ህክምናዎች ወደ ታካሚ ጥቅም ለመተርጎም መሰረት ይጥላሉ."

- ፕሮፌሰር ጆን ኮኔሊ

የስጦታ ርዕስ፡- በ epidermolysis bullosa simplex ውስጥ የኤፒጄኔቲክ ጂን ደንብን ማነጣጠር

Epidermolysis bullosa simplex (Epidermolysis bullosa simplex (EBS)) በወረርሽኙ ውስጥ በኬራቲን ሚውቴሽን ምክንያት የሚከሰት ብርቅዬ የጂን የቆዳ በሽታ ሲሆን ከተወለደ ጀምሮ ለህመም የሚዳርግ ቆዳን በቀላሉ ይጎዳል። በአሁኑ ጊዜ ለኢቢኤስ ምንም ዓይነት መድኃኒት የለም፣ እና የበሽታውን ክብደት የሚቀይሩ አዳዲስ የሕክምና ዘዴዎች በዚህ በሽታ ለሚሰቃዩ ሕፃናት እና ቤተሰቦች ከፍተኛ ጥቅሞችን የመስጠት እና የህይወት ጥራትን ለማሻሻል አቅም አላቸው። በእኛ የላቦራቶሪ የቅርብ ጊዜ ጥናቶች የተለያዩ ለውጦችን እና የኬራቲን ሚውቴሽን ባላቸው የሴሎች ኒውክሊየስ ውስጥ ለይተው አውቀዋል, ይህም የኑክሌር መዋቅር እና የዲኤንኤ አደረጃጀት ለኢቢኤስ ምልክቶች እና ክብደት አስተዋጽኦ ያደርጋል ወደሚል መላምት አመራን። በተጨማሪም፣ በኒውክሊየስ ውስጥ የዲ ኤን ኤ ማሸጊያዎችን የሚቆጣጠሩት 'epigenetic inhibitors' በመባል የሚታወቁትን ውህዶች በEBS keratinocytes ውስጥ የኑክሌር አወቃቀሮችን ለማስተካከል እና የፊኛ ጥገናን የማሻሻል አቅም እንዲኖራቸው እንመክራለን። ይህ ፕሮጀክት በEBS ሚውቴሽን ምክንያት በኒውክሌር አደረጃጀት ውስጥ ያለውን የሞለኪውላር ደረጃ ለውጦችን ለመለየት እና የቁስሎችን ፈውስ እና በቤተ ሙከራ ውስጥ ያለውን አረፋ መፍትሄ ማሻሻል ይችሉ እንደሆነ ለማየት የተወሰኑ የኤፒጄኔቲክ አጋቾችን የመጀመሪያ ደረጃ ሙከራ ለማድረግ ነው። እነዚህ ጥናቶች ኢቢኤስን ለማከም አዲስ አቀራረብን ለማዳበር የመጀመሪያው እርምጃ ይሆናሉ እና እነዚህን ሕክምናዎች ወደ ታካሚ ጥቅም ለመተርጎም መሠረት ይጥላሉ። ከዚህ ጥናት በኋላ የሚቀጥሉት እርምጃዎች በጣም ውጤታማ የሆኑትን መድሃኒቶች መምረጥ እና ወደ ተጨማሪ ምርመራ እና ክሊኒካዊ ሙከራዎች ማጓጓዝ ይሆናል.

ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ሲምፕሌክስ (ኢቢኤስ) በኬራቲኖች ውስጥ በዘረመል ለውጦች ምክንያት የሚከሰት ያልተለመደ የቆዳ በሽታ ነው። እነዚህ የኬራቲን ሚውቴሽን በቆዳ ስብራት እና እብጠት ላይ ያላቸው አጠቃላይ ሜካኒካዊ ተጽእኖዎች በደንብ የተረጋገጡ ሲሆኑ፣ በሴሉላር ውስጥ ባዮኬሚካላዊ ምልክት ማድረጊያ መንገዶች እና እብጠት ምላሾች ላይ የሚያሳድረው ተጽዕኖ ግልፅ አይደለም። ስለዚህ ይህ ፕሮጀክት ኢቢኤስን የሚያመጣው ሚውቴሽን በኬራቲኖሳይት የጭንቀት ምላሾች እና እብጠት ላይ የሚያስከትለውን ውጤት ለመለየት ያለመ ነው።

እስካሁን ድረስ ኬራቲን 14 (K14)ን የሚገልጹ አዳዲስ የ keratinocyte ሴል መስመሮችን ፈጥረናል ኢቢኤስን ሊያስከትሉ ከሚችሉ ሁለት የተለያዩ ሚውቴሽን ጋር፣ እና በእነዚህ ሴሎች ኒውክሊየሮች ላይ አስደናቂ ለውጦችን ተመልክተናል። በተጨማሪም እነዚህ ሴሎች ቁልፍ የጭንቀት ምላሽ ፕሮቲኖችን የመነሻ አገላለጽ እንዲጨምሩ እና እንደ አልትራቫዮሌት ጨረሮች ካሉ ውጫዊ ጭንቀቶች ምላሽ በመስጠት እነዚህን ፕሮቲኖች ማስተካከል እንዳልቻሉ ደርሰንበታል። ተጨማሪ የጂን አገላለጽ መገለጫ በEBS keratinocytes ውስጥ ካለው የእድገት ሁኔታ እና የሳይቶኪን አገላለጽ ጋር አገናኞችን አግኝቷል። እነዚህ ግኝቶች አንድ ላይ ሆነው በኢቢኤስ ሴሎች ውስጥ ያለው የኑክሌር መበላሸት የጭንቀት ምላሽ ፕሮቲኖችን እና የተዳከመ የእሳት ማጥፊያ ምልክትን የሚፈጥርበትን እምቅ ምልክት መንገድ ያመለክታሉ። እነዚህ ግኝቶች በሜካኒካል ደካማ ከመሆን በተጨማሪ የኢቢኤስ ሕመምተኞች ሽፋን የጭንቀት ምላሾችን እና የሕብረ ሕዋሳትን የመጠገን አቅም ማዳከም እንደሚችል ይጠቁማሉ። ስለዚህ በዚህ መንገድ ላይ ማነጣጠር የኢቢኤስ ሕመምተኞችን ቁስሎች ማዳን ለማሻሻል የሚያስችል ስልት ሊሆን ይችላል ነገርግን እነዚህን ዘዴዎች ለማረጋገጥ ተጨማሪ ምርምር ያስፈልጋል።

በቀደሙት ጥናቶቻችን፣ ኢቢኤስን የሚውቴሽን የሚፈጥሩ ኬራቲኖይተስ የኑክሌር ላሜራዎች የኑክሌር መዋቅር እና የጂኖም አደረጃጀት ቁልፍ ተቆጣጣሪዎች ተለውጠዋል። እነዚህ ግኝቶች EBS keratinocytes በጂን አገላለጽ እና በበሽታ ተውሳኮች ላይ ተጽእኖ ያላቸውን የኒውክሌር አርክቴክቸር ተለውጠዋል ወደሚል መላምት አመራን። የታቀደው ፕሮጀክት አጠቃላይ ዓላማ ኢቢኤስን የሚያመጣው የኬራቲን ሚውቴሽን በኑክሌር አርክቴክቸር እና በኤፒጄኔቲክ ዘረ-መል ቁጥጥር ላይ የሚያስከትለውን መዘዝ ለመወሰን ነበር። በተጨማሪም፣ የጂን አገላለፅን ከኤፒጄኔቲክ አጋቾቹ ጋር መቀየሩን ለመዳሰስ አላማን ነበር።

የሥራ ዕቅዱ ሦስት ዋና ዋና ዓላማዎችን ያካተተ ነው፡-

1. ቁጥጥር የሚደረግበት የሜካኒካዊ ጭንቀት እንቅስቃሴ ያለው የኢቢኤስ 3D HSE ሞዴል ያዘጋጁ።

2. በ 3D የኢቢኤስ ሞዴል ውስጥ የቁስል ጥገናን ለማበረታታት የ epigenetic inhibitors ፓነልን ይገምግሙ።

3. ለተመረጡ ማገጃዎች የኤፒጄኔቲክ እና የጂን ተቆጣጣሪ የአሠራር ዘዴዎችን ይመርምሩ.

የኒውክሌር መበላሸት እና መሰባበር በ cGAS-STING መንገድ ስራ ላይ እንደነበሩ በቅርብ ጊዜ የተገኙ ግኝቶችን ተከትሎ አራተኛው አዲስ አላማ በፕሮጀክቱ ላይ ተጨምሯል፣ይህም ሳይቶሶሊክ ዲ ኤን ኤ የሚሰማው እና እንደ I ኢንተርፌሮን ያሉ የሚያቃጥሉ ጂኖች አገላለፅን ይፈጥራል፡

 4. በ EBS keratinocytes ውስጥ የተቀየረ እብጠት እና የጭንቀት ምላሾችን ይመርምሩ.

(ከሂደት ሪፖርት ከጁላይ 2025 የተወሰደ።)

የዚህ ፕሮጀክት አጠቃላይ ዓላማ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ሲምፕሌክስ (ኢቢኤስ) በኬራቲኖይተስ ውስጥ የጂን አገላለጽ ላይ ምን ያህል ተጽዕኖ እንደሚያሳድር መረዳት እና 'epigenetic inhibitors' በመባል የሚታወቁት ልዩ መድኃኒቶች የጂን አገላለጽ ለማስተካከል እና በኢቢኤስ ውስጥ የፊኛ ፈውስ ለማበረታታት ይረዱ እንደሆነ መመርመር ነው። የፕሮጀክቱ ልዩ ዓላማዎች በመጀመሪያ በ EBS ሴሎች ውስጥ የጂን ቁጥጥር እንዴት እንደሚቀየር እና የኤፒጄኔቲክ ምክንያቶችን ሚና ለመወሰን ነው, ይህም ዲ ኤን ኤ በኒውክሊየስ ውስጥ እንዴት እንደታሸገ ያመለክታል. ከዚያም በተለያዩ ኤፒጄኔቲክ አጋቾች ፓኔል የሚደረግ ሕክምና የቁስል ፈውስ እና የ 3D ቲሹ መዋቅርን በቤተ ሙከራ ውስጥ በተቀነባበሩ የቆዳ ሞዴሎች በመጠቀም እንዴት እንደሚጎዳ ለመመርመር አቅደናል።

በፕሮጀክቱ የመጀመሪያ አመት ውስጥ እነዚህን ጥናቶች ለማካሄድ ቁልፍ መሳሪያዎችን በማቋቋም እና የሙከራ ፕሮቶኮሎችን ማመቻቸት ላይ ትኩረት አድርገናል. ይህ ሥራ የኢቢኤስ መንስኤ በመባል የሚታወቁት ሁለት የተለያዩ የኬራቲን ሚውቴሽን ያላቸው የምህንድስና አዲስ የኬራቲኖሳይት መስመሮችን እና በጄኔቲክ የተጣጣሙ መቆጣጠሪያዎችን ያካትታል። አሁን እነዚህ ሴሎች የሚውቴሽን እና መደበኛ keratin ተመሳሳይ ደረጃዎችን እንደሚገልጹ እና የ mutant keratin መግቢያ የኬራቲን ስብስቦች እንዲፈጠሩ እንደሚያደርግ አረጋግጠናል, ይህም በታካሚ ቆዳ እና በሰለጠኑ ሴሎች ላይ እንደሚታየው. እንዲሁም አዲስ በታካሚ የተገኙ የሕዋስ መስመሮችን በተመጣጣኝ ሚውቴሽን አግኝተናል እና የባህላቸውን ሁኔታ አመቻችተናል፣ እና እነዚህን ሁሉ ህዋሶች በመጠቀም የጭረት ቁስሎችን መዘጋት እና የ3D ባህል ሞዴሎችን ለመተንተን ምዘና አዘጋጅተናል።

በቅርብ ጊዜ በ keratinocytes ውስጥ በኤፒጄኔቲክ ምክንያቶች ላይ በተፈጠሩት መስመሮች ውስጥ የኬራቲን ሚውቴሽን ተጽእኖዎችን መለየት ጀምረናል. የመጀመሪያዎቹ ጥናቶች እንደሚያሳዩት የኢቢኤስ ሚውቴሽን በ keratinocytes ውስጥ በኒውክሊየስ አወቃቀር እና አደረጃጀት ላይ በርካታ ጉልህ ለውጦችን ያስከትላል። እነዚህ ግኝቶች የEBS keratinocytes ኤፒጄኔቲክ ሁኔታን በመግለጽ ለፕሮጀክቱ የመጀመሪያ ዓላማ ጥሩ አስተዋፅዖ አድርገዋል። ከላይ በተገለጹት የተመቻቹ የባህል ሁኔታዎች እና ግምገማዎች አሁን እነዚህ ኤፒጄኔቲክ ለውጦች በሴሎች እና በቲሹዎች ተግባር ላይ የሚያሳድሩትን ተፅእኖ ለመመርመር እና በሚቀጥለው የፕሮጀክቱ ደረጃ ላይ የቁስል ፈውስ ለማሻሻል በኤፒጄኔቲክ አጋቾች ሊሻሻሉ እንደሚችሉ ለመመርመር ጥሩ ቦታ ላይ ነን። (ከ2024 የሂደት ሪፖርት።)