ፒኤችዲ፡ የቁስል ፈውስ ለማፋጠን YAP/TAZ መጨመር

ተመራማሪዎች የትኞቹ የጄቢ ምልክቶችን ለመቀነስ የሚረዱ መድኃኒቶችን በቆዳ ሴሎች ላይ የመፈተሽ ሂደት አቋቁመዋል። በላብራቶሪ የሚያድጉ የቆዳ ሴሎችን ቀይረዋል ስለዚህ በታካሚዎች የሚመነጩ የጄቢ የቆዳ ሴሎችን ሞዴል ያደርጋሉ፣ ወሳኝ የሆነ የላሚኒን ፕሮቲን LAMA3 ይጎድላቸዋል። የቆዳ ሴሎች ወደ ቁስሉ አካባቢዎች እንዲንቀሳቀሱ እና የቆዳ ጉዳትን ለመፈወስ እንዲባዙ የሚያግዙት ሁለት ሌሎች ፕሮቲኖች፣ YAP እና TAZ፣ በእነዚህ ሴሎች ውስጥም በከፍተኛ ሁኔታ ቀንሰዋል። የሚመረመሩት ሁሉም መድኃኒቶች በሴሎች ውስጥ ደህንነት እንዳላቸው ተረጋግጠዋል፣ እና እስካሁን ድረስ ከመድኃኒቶቹ አንዱ እነዚህ ሴሎች በተለመደው መጠን እንዲባዙ ይረዳል፣ ምናልባትም YAP እና TAZ ወደ መደበኛው ደረጃ በመመለስ።

መሪ ተመራማሪ፡-

ዶ/ር ጌርኖት ዋልኮ በለንደን ኩዊን ሜሪ ዩኒቨርስቲ (QMUL) የጥርስ ህክምና ተቋም የአፍ በሽታን የመከላከል እና የመልሶ ማቋቋም ሕክምና ማዕከል ውስጥ ከፍተኛ መምህር (ተባባሪ ፕሮፌሰር) ናቸው። ዶ/ር ዋልኮ የዶክትሬት ዲግሪያቸውን የሠሩት በቪየና ዩኒቨርሲቲ (ኦስትሪያ) ዩኒቨርሲቲ በፕሮፌሰር ጌርሃርድ ዊቼ ቡድን ውስጥ ሲሆን ምርምራቸው ያተኮረው የኢቢ-አይነት የቆዳ እብጠት በሽታዎች EBS-MD እና EBS-Ogna ላይ በሚገኙ ሞለኪውላዊ ዘዴዎች ላይ ነው። እ.ኤ.አ. በ2013፣ ዶ/ር ዋልኮ የፕሮፌሰር ፊዮና ዋትን በኪንግ ኮሌጅ ለንደን (ዩኬ) የቆዳ ባዮሎጂ ምርምር ቡድንን ተቀላቅለዋል፣ ምርምራቸው የሰው ልጅ ኤፒደርማል ስቴም ሴሎችን ራስን ማደስን በሚቆጣጠሩ ሞለኪውላዊ ዘዴዎች ላይ ያተኮረ ነበር። ዶ/ር ዋልኮ በመጀመሪያ በመታጠቢያ ዩኒቨርስቲ (2018-2024) እና አሁን በ QMUL በገለልተኛ የምርምር ስራው መስራቱን ቀጥሏል።

ተባባሪ ተመራማሪዎች፡-

ዶ/ር ኢማኑኤል ሮግኖኒ በ QMUL's Blizard Institute በሴል ባዮሎጂ እና የቆዳ ባዮሎጂ ማእከል ውስጥ ከፍተኛ አስተማሪ (ረዳት ፕሮፌሰር) ሲሆን> በቆዳ ባዮሎጂ ምርምር>14 ዓመታት ልምድ ያለው።

ዶ/ር ማቲው ካሌይ በ QMUL's Blizard ኢንስቲትዩት በሴል ባዮሎጂ እና የቆዳ ባዮሎጂ ማእከል ከአስር አመታት በላይ የቆዳ ምርምር ልምድ ያለው ከፍተኛ መምህር (ረዳት ፕሮፌሰር) ናቸው።

ጋር በመተባበር፡-

ፕሮፌሰር ጄሰን ካሮል, FMedSci, የሞለኪውላር ኦንኮሎጂ ፕሮፌሰር እና በካንሰር ምርምር ዩኬ ካምብሪጅ ኢንስቲትዩት ከፍተኛ የቡድን መሪ, የካምብሪጅ ዩኒቨርሲቲ, ዩኬ.

ዶ/ር አንገስ ካሜሮን በ QMUL ባርትስ ካንሰር ተቋም ውስጥ ዋና መርማሪ እና ተባባሪ ፕሮፌሰር (አንባቢ) ናቸው።

"በዚህ የፒኤችዲ ተማሪ ፕሮጀክት ውስጥ የመነጨው መረጃ ግኝቶቻችንን ወደ JEB ቆዳ ወደ ቁስል ፈውስ ሕክምና ለመተርጎም በጣም ጥሩ ቦታ ላይ ያደርገናል፣ አንዴ ተጨማሪ YAP/TAZ-reactivating ውህዶች ወደ ክሊኒካዊ ሙከራዎች እየገቡ ነው።"

- ዶክተር ጌርኖት ዋልኮ

የስጦታ ርዕስ፡- YAP/TAZ ምልክትን እንደገና በማንቃት የመስቀለኛ ኢቢ ቆዳን የማደስ አቅም ማሻሻል።

Junctional epidermolysis bullosa (JEB) በጣም አልፎ አልፎ የሚከሰት የቆዳ በሽታ ነው። ይህ የሚከሰተው ውጫዊውን የቆዳ ሽፋን ወደ ቀሪው የሰውነት ክፍል የሚያስተካክሉ ጠቃሚ ፕሮቲኖችን በማጣት ነው። በጣም ከባድ የሆነው፣ ጄቢ ከባድ፣ የሚከሰተው ላሚኒን-332 በተባለው ፕሮቲን ተግባር በመጥፋቱ ሲሆን ይህም የቆዳ መልህቅ መዋቅሮች ቁልፍ አካል ነው። የጄቢ (JEB) ሕመምተኞች ማደግ ሽንፈት፣ ቁስሎች መዳን፣ ከባድ የቆዳ ሕመም፣ እና ለደም መመረዝ (ሴፕሲስ) የመጋለጥ እድላቸው ከፍተኛ ነው።

የJEB ቆዳ ደካማ ፈውስ በከፍተኛ ሁኔታ ከቀነሱ የሁለት ፕሮቲኖች መጠን ጋር የተያያዘ ነው YAP እና TAZ የተባሉት በቆዳ ሴሎች ውስጥ። YAP/TAZ በመደበኛነት በሴል ኒውክሊየስ ውስጥ ይሠራል የቆዳ ሴሎች እንዲባዙ እና ለቆዳ ቁስል ምላሽ እንዲሰደዱ የሚያስችሉትን የጂኖች አገላለጽ የሚያስተዋውቁ ናቸው። በቅርብ ጊዜ፣ ወደላይ የሚተላለፉ አሉታዊ የቁጥጥር ምልክቶችን በመዝጋት የ YAP/TAZ የኒውክሌር ደረጃን የሚጨምሩ በርካታ የፋርማሲዩቲካል ውህዶች ተዘጋጅተዋል። በዚህ የፒኤችዲ ተማሪነት፣ እነዚህ ውህዶች (i) የኒውክሌር YAP/TAZ አገላለፅን በJEB የቆዳ ህዋሶች (Aim-1) ውስጥ እንደገና ለማንቃት (Aim-2) እና (ii) በዚህም ምክንያት የቆዳ ጤናን ለማሻሻል እና የቁስሎችን ፈውስ ለማፋጠን መጠቀም ይቻል እንደሆነ እንመረምራለን። (ዓላማ-3&XNUMX)።

ይህ የማረጋገጫ ጥናት በJEB ቆዳ ላይ የ YAP/TAZ ጊዜያዊ ዳግም ማስጀመር ለቁስል ፈውስ አዲስ የሕክምና እድሎችን እንደሚሰጥ ይወስናል። ይህ ምርምር ለመድኃኒት ዳግም ዓላማ ጥናቶች ምሰሶ ቦታ ላይ ያደርገናል አንድ ጊዜ ተጨማሪ YAP/TAZ ምልክት ማድረጊያ አንቀሳቃሾች በክሊኒካዊ ሙከራዎች ለታደሰ መድሃኒት አፕሊኬሽኖች ሲሞከሩ።

ጃንቸርካል ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ሴቨር (JEB-S) የሚከሰተው ላሚኒን-332 በተባለ የፕሮቲን ውስብስብ ውስጥ ባሉ ጉድለቶች ምክንያት ሲሆን ይህም ውጫዊ የቆዳ ሽፋን ከቀሪው የሰውነት ክፍል ጋር በጥብቅ በመያያዝ ብቻ ሳይሆን እነዚህ ውጫዊ የቆዳ ሽፋን ሴሎች (ኬራቲኖሳይቶች ተብለው የሚጠሩ) ለቆዳ ጉዳት ምላሽ እንዴት እንደሚባዙ እና እንደሚሰሩ በመቆጣጠር ረገድም ጠቃሚ ሚና ይጫወታል። የላሚኒን-332 የተለያዩ ክፍሎች በቆዳ ሴሎች ውስጥ ቁልፍ የእድገት መቆጣጠሪያ መንገዶችን እንዴት እንደሚነኩ በትክክል አልተረዱም።

በዚህ ፕሮጀክት ውስጥ፣ የተወሰኑ የላሚኒን-332 ክፍሎች መጥፋት ሂፖ YAP/TAZ ምልክት ማድረጊያ መንገድ በመባል በሚታወቀው ዋና የሴል እድገት መቆጣጠሪያ ስርዓት ላይ እንዴት ተጽዕኖ እንደሚያሳድር ለማጥናት በላብራቶሪ የሚያድጉ የሰው ኬራቲኖሳይቶችን እንጠቀማለን፣ ይህም ቆዳችን ለቁስል ምላሽ እንዴት ሊድን እንደሚችል ቁልፍ ሚና ይጫወታል። የጄቤ-ኤስ ቆዳ ደካማ ፈውስ በኬራቲኖሳይቶች ውስጥ YAP እና TAZ የሚባሉ ሁለት ፕሮቲኖች በከፍተኛ ሁኔታ ከመቀነሱ ጋር የተቆራኘ ነው። YAP/TAZ በተለምዶ በሴል ኒውክሊየስ ውስጥ ይሰራል፣ ይህም ኬራቲኖሳይቶች እንዲባዙ እና ለቆዳ ቁስል ምላሽ እንዲሰደዱ የሚያስችሏቸውን ጂኖች አገላለጽ ያበረታታሉ።

የላሚኒን ንዑስ ክፍል LAMA3 የሌለው ጠንካራ የሴል ሞዴል አዘጋጅተናል እና እነዚህ ሴሎች በታካሚዎች የተገኙ የጄቢ ኬራቲኖሳይቶችን በቅርበት እንደሚመስሉ አሳይተናል። የ LAMA3 እጥረት ሁሉንም ዋና ዋና ባህሪያት ያሳያሉ፣ ይህም ኮሎኒያሎችን የመፍጠር ችሎታ መቀነስ፣ ያለጊዜው የሴል ልዩነት እና የተዳከመ የሴል-ሴል ትስስርን ጨምሮ። እንደ LAMA3 እጥረት ያለባቸው ታካሚዎች የተገኙ የጄቢ ኬራቲኖሳይቶች ሁሉ፣ የሴል ሞዴላችን የYAP ያልተለመደ ቁጥጥርን ያሳያል። የላቀ የምስል እና የሴል ላይ የተመሰረቱ የማጣሪያ ዘዴዎችን በመጠቀም፣ አሁን የ LAMA3 መጥፋት በYAP እንቅስቃሴ ላይ በተለይ ጠንካራ ተጽዕኖ እንደሚያሳድር እና ተዛማጅ የላሚኒን ፕሮቲኖች ይህንን ጉድለት ማካካስ ይችሉ እንደሆነ እየመረመርን ነው።

በዚህ ጠንካራ መሠረት ላይ በመመስረት፣ መደበኛ የሕዋስ ባህሪን ወደነበረበት መመለስ የሚችሉ ትናንሽ ሞለኪውሎችን ለመለየት የመድኃኒት ምርመራ መድረክ አቋቁመናል። ሁሉም ውህዶች በሴሎች ውስጥ ደህንነትን ለማረጋገጥ ቅድመ ምርመራ ተደርጎላቸዋል፣ እና የመጀመሪያ ውጤቶች እንደሚያሳዩት አንድ የመድኃኒት እጩ በ LAMA3 እጥረት ባላቸው ሴሎች ውስጥ የሕዋስ እድገትን በከፊል መመለስ ይችላል። (ከ2026 የእድገት ሪፖርት)

ዶ/ር ገርኖት ዋልኮ በQMUL

የኢቢ የምርምር ማዕከል በQMUL

ዶ/ር ገርኖት ዋልኮ - ሊንክድኢን

QMUL – የለንደን ንግሥት ሜሪ ዩኒቨርሲቲ – LinkedIn