ሽርክና፡- RDEB ቅድመ-ክሊኒካል ካንሰር ሞዴሎች

ተመራማሪዎች የRDEB ምልክቶችን ለማጥናት እና ሊሆኑ የሚችሉ ሕክምናዎችን ለመፈተሽ ሞዴሎችን መፍጠር ጀምረዋል። ​​እነዚህ ሞዴሎች በRDEB ካንሰር ውስጥ በብዛት የሚታዩ የጄኔቲክ ለውጦች አሏቸው ወይም የ COL7A1 ጂን ሙሉ በሙሉ ተወግዷል።

ተመራማሪዎች በ RDEB cSSC ውስጥ በተለምዶ የሚታየውን የዘረመል ለውጦች ሞዴል ፈጥረዋል እና ኮላገን-7 ጂን ሙሉ በሙሉ የሚወገድበትን ሞዴል ለመፍጠር እየሰሩ ነው። ሌላው በግንባታ ላይ ያለ ሞዴል ​​የቆዳ ህዋሶችን እንደ cSSC ዕጢ ህዋሶች እንዲታዩ የሰውነትን በሽታ የመከላከል ስርዓት ሳይቀይሩ ማስተካከልን ያካትታል።

ከአራት የኢቢ ታማሚዎች የተውጣጡ ህዋሶች በቤተ ሙከራ ውስጥም በተሳካ ሁኔታ አድጓል። እነዚህ 'የሴል መስመሮች' ለወደፊት የመድኃኒት ሙከራ ሙከራዎች ለመጠቀም የኢቢ የቆዳ ሴሎችን ላልተወሰነ ጊዜ ማምረት ይችላሉ።

ዋና ተመራማሪ ፡ ፕሮፌሰር ጋሬዝ ኢንማን በካንሰር ሪሰርች ዩኬ (CRUK) የስኮትላንድ ኢንስቲትዩት የምርምር ስትራቴጂ ዳይሬክተር ናቸው። ጥናቶቻቸው በቆዳ ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማዎች ላይ ያተኮሩ ሲሆን ይህም ሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ባለባቸው ታካሚዎች ላይም ጭምር ነው።

ተባባሪ ተመራማሪ ፡ ፕሮፌሰር ካረን ብሊዝ፣ የCRUK የስኮትላንድ ተቋም፤

ተባባሪዎች ፡ ፕሮፌሰር ኦወን ሳንሶም፣ የሲአርዩክ የስኮትላንድ ኢንስቲትዩት፣ ፕሮፌሰር ክሪስፒን ሚለር፣ የሲአርዩክ የስኮትላንድ ኢንስቲትዩት፣ ዶ/ር አንድሪው ሳውዝ፣ የቶማስ ጄፈርሰን ዩኒቨርሲቲ፣ ፊላዴልፊያ፣ ፕሮፌሰር አይሪን ሊ፣ የኩዊን ሜሪ ዩኒቨርሲቲ፣ ለንደን፣ ዩኬ እና ዶ/ር አሌክሳንደር ኒስትሮም፣ የፍሬበርግ ዩኒቨርሲቲ፣ ጀርመን።

"በአስፈላጊ ሁኔታ ተስፋ በቆረጠ ታካሚ ህዝብ ውስጥ ከመሞከራቸው በፊት ለህክምና ወኪሎች ጥብቅ የቅድመ ክሊኒካዊ ምርመራ አስፈላጊ የሆኑትን የቅድመ ክሊኒካዊ ሞዴሎችን እናዘጋጃለን… በ RDEB ውስጥ አስፈላጊ እድገትን ለማስቻል እነዚህን ሞዴሎች ለሰፊው የምርምር ማህበረሰብ እናቀርባለን። ምርምር”

- ፕሮፌሰር ኢንማን

የስጦታ ርዕስ፡ የRDEB ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማ ቅድመ ክሊኒካዊ ሞዴሎች።

ሪሴሲቭ dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) በ COL7A1 ጂን ውስጥ በዘር የሚተላለፍ ሚውቴሽን የተፈጠረ ሲሆን ይህም አይነት VII collagen (C7) ሲሆን ይህም በቆዳው ውስጥ ላለው የ epidermal-junction መዋቅራዊ ትክክለኛነት የሚያስፈልጉትን ፋይብሪሎች መግጠም ዋና አካል ነው። የ RDEB ሕመምተኞች በከባድ የቆዳ ስብራት፣ የማያቋርጥ የቆዳ መፋቂያ እና መቁሰል ይሰቃያሉ እና ልዩ የሆነ ከፍተኛ ቀደምት ጅምር፣ ኃይለኛ እና በመጨረሻም ገዳይ የቆዳ ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማ (ሲኤስሲሲ)። RDEB cSCC ሥር በሰደደ እብጠት፣ ቁስል ፈውስ እና ፋይብሮሲስ በተፈቀደ አካባቢ ያድጋል።

ዕጢ መፈጠርን የሚያራምዱ ሚውቴሽን ጄኔቲክ ክስተቶች እና ዕጢ ሴሎች ከ C7 ከተዳከመ ቆዳ ጋር እንዴት እንደሚገናኙ በቂ ግንዛቤ የለም። ስለዚህ፣ ለዚህ ​​አስከፊ በሽታ ሕክምና ሲባል ምንም ዓይነት ተቀባይነት ያላቸው የታለሙ ሕክምናዎች የሉም። ይህ ተቀባይነት የሌለው እውነታ በከፊል በ RDEB cSCC የሙከራ ሞዴሎች እጥረት ምክንያት ዕጢው ጄኔቲክስ እና ዕጢው የማይክሮ ኤንቬሮን መስተጋብርን በታማኝነት የሚደግፉ ናቸው። እዚህ ላይ የኪነጥበብን ሁኔታ ለማዳበር እና በሞለኪውላዊ መልኩ እብጠቱን እና ዘረመልን በትክክል የሚያንፀባርቁ የ RDEB cSCC ሊባዛ የሚችል እና የሚተላለፉ የRDEB cSCC ሞዴሎችን ለማዳበር እና በሞለኪውላዊ ባህሪያችንን ለማሳየት በመሞከር ይህንን ክፍተት እናስተካክላለን። በቲዩሪጀነሲስ ውስጥ የC7 መጥፋትን ሚና እንገልፃለን እና የእጢዎችን ሞለኪውላዊ ገጽታ እንጠይቃለን እና ስለ RDEB cSCC በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ጠለቅ ያለ ግንዛቤን እናገኛለን። እነዚህ ሞዴሎች ለወደፊቱ የታካሚ ክሊኒካዊ ሙከራዎች ከመደረጉ በፊት የመንዳት ሂደቶችን የሚያነጣጥሩ መድኃኒቶችን ለመፈተሽ የ RDEB cSCC በሽታ እድገትን እና ወሳኝ ጠንካራ ስርዓቶችን ለመረዳት በዋጋ ሊተመን የማይችል መድረኮችን ያቀርባሉ።

የ RDEB ሕመምተኞች ብዙ ጊዜ የሚያጠቁ የቆዳ እጢዎች (ሲ.ሲ.ሲ.ሲ.) ቀደም ብለው መጀመሪያ ላይ ይከሰታሉ። ስለ RDEB cSCC ዝርዝር ግንዛቤ አሁንም አስቸጋሪ ነው እና ምንም ውጤታማ ሕክምናዎች ወይም የተረጋገጡ የታለሙ ሕክምናዎች የሉም። በተጨማሪም ፣ ወደ RDEB cSCC እድገት እና እድገት የሚመራውን ባዮሎጂያዊ ክስተቶችን ለመረዳት የተወሰኑ የቅድመ ክሊኒካዊ ሞዴሎች አሉ ፣ ሁሉም በአሁኑ ጊዜ በ cSCC በሽታ አግባብነት ፣ የአጠቃቀም ተግባራዊነት እና ቅድመ-ክሊኒካዊ የመድኃኒት ምርመራን ምቹነት የሚሰቃዩ ናቸው። ለዚህ አስከፊ እና በመጨረሻም ገዳይ የሆነ የ RDEB ውስብስብ ለሆነ አስቸኳይ አስፈላጊ ህክምና። በዚህ የካንሰር ከበስተጀርባ ባለው የዘረመል ክስተቶች ላይ ተመስርተን ተጨማሪ የራስ ሰርክታኖስ ጀነቲካዊ ምህንድስና እና በቀላሉ ሊወሰዱ የሚችሉ የRDEB cSCC ተመሳሳይ ሞዴሎችን እዚህ እናዘጋጃለን። ለህክምና ጣልቃገብነት አዳዲስ ዒላማዎችን ሊለዩ በሚችሉ በሽታዎች ላይ አዲስ ብርሃን እናፈሳለን። የ C7 መግለጫን ከእጢ ሴሎች ማጣት አንጻራዊ ጠቀሜታ እና በቆዳው ውስጥ የሚገኙትን የ epidermal keratinocyte እና dermal fibroblast ክፍሎች ለወደፊቱ የ C7 ቴራፒዩቲካል መተኪያ ስልቶች ተገቢውን ኢላማ ለማድረግ አስፈላጊ መሆኑን እንወስናለን። በአስፈላጊ ሁኔታ ተስፋ በቆረጠ በሽተኛ ህዝብ ውስጥ ከመሞከራቸው በፊት ለህክምና ወኪሎች ጥብቅ የቅድመ-ክሊኒካዊ ምርመራ አስፈላጊ የሆኑትን የቅድመ-ክሊኒካዊ ሞዴሎችን እናዘጋጃለን።

እዚህ የምናዘጋጃቸው ሞዴሎች ብቅ ያሉ ባዮሎጂያዊ መላምቶችን ለመፈተሽ ብቻ ሳይሆን ለትክክለኛ መከላከል የመድኃኒት ጣልቃገብነት ጥናቶች ፣ የመድኃኒት ሕክምና ጥናቶች እና የመድኃኒት ሕክምና መርሃ ግብር እና የመርዛማነት ጥናቶችን ለመንደፍ ፣ ደህንነቱ የተጠበቀ እና ውጤታማ ክሊኒካዊ ሙከራዎችን የመፍጠር እድልን ከፍ ያደርገዋል። አዳዲስ የሕክምና ዘዴዎችን በአስቸኳይ ተግባራዊ ማድረግ.

ሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) COL7A1 በተባለ ጂን ላይ በሚከሰቱ ለውጦች ምክንያት የሚከሰት ብርቅዬ የጄኔቲክ በሽታ ሲሆን ይህም ታይፕ VII ኮላጅን (C7) የተባለ ፕሮቲን ለማምረት ኃላፊነት አለበት። ይህ ፕሮቲን የቆዳውን ውጫዊ ሽፋን (ኤፒደርሚስ) ከውስጥ ሽፋን (ዴርሚስ) ጋር ለማያያዝ ይረዳል፣ ይህም ቆዳን ጠንካራ እና ሳይበላሽ ለማቆየት አስፈላጊ ነው። RDEB ያለባቸው ሰዎች በቀላሉ የሚቋጠር እና የሚቆስል በጣም ደካማ ቆዳ አላቸው፣ እና ቆዳን የሚያብጥ ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማ (cSCC) የሚባል የቆዳ ካንሰር የመያዝ ዕድላቸው ከፍተኛ ነው። ይህ ካንሰር ብዙውን ጊዜ ቀደም ብሎ ይጀምራል፣ በኃይል ያድጋል፣ እና በእነዚህ ታካሚዎች ላይ ብዙውን ጊዜ የህይወት ገደብ አለው። RDEB cSCC ቆዳው ያለማቋረጥ በሚቃጠልበት፣ ከቁስሎች በሚድንበት እና ጠባሳ በሚጠፋበት አካባቢ ይበቅላል።

እንደ አለመታደል ሆኖ፣ RDEB ባለባቸው ሰዎች ላይ የቆዳ ካንሰር እንዲፈጠር የሚያደርገው ምን እንደሆነ ወይም የካንሰር ህዋሶች የC7 ፕሮቲን ከሌለው ቆዳ ጋር እንዴት እንደሚገናኙ ሙሉ በሙሉ አልገባንም። በዚህ ምክንያት, በዚህ በሽታ ላይ ያነጣጠሩ የተፈቀደላቸው ሕክምናዎች በአሁኑ ጊዜ የሉም. ለዚህ ዋና ምክንያቶች አንዱ በ RDEB cSCC በሰዎች ላይ የሚታየውን ውስብስብ የጄኔቲክ ለውጦች እና ዕጢ አካባቢን ለመድገም የሚያስችል የሙከራ ሞዴሎች አለመኖር ነው.

ይህንን ለመቅረፍ RDEB cSCCን በተሻለ ሁኔታ የሚያንፀባርቁ አዳዲስ ሞዴሎችን ለመፍጠር እየሰራን ነው። እነዚህም የ C7 መጥፋት ለካንሰር እድገት እንዴት አስተዋጽኦ እንደሚያበረክት እንድናጠና እና የበሽታውን ባዮሎጂ በጥልቀት እንድንመረምር ይረዱናል። ግባችን ስለ RDEB cSCC ያለንን ግንዛቤ የሚያሻሽሉ ሞዴሎችን መፍጠር ብቻ ሳይሆን ወደ ሰው ክሊኒካዊ ሙከራዎች ከመሄዳችን በፊት በሽታውን ለማከም የሚረዱ አዳዲስ መድኃኒቶችን እንድንሞክር ያስችለናል።

ይህ ሁሉ ምርምር የአምስት ዓመት ፕሮጀክት አካል ነው፣ እናም ግኝታችን የተሻሉ ህክምናዎችን እና ስለ RDEB እና ተያያዥ የቆዳ ካንሰር ጥልቅ ግንዛቤን እንደሚያመጣ ተስፋ እናደርጋለን። (ከ2025 የሂደት ሪፖርት።)

ሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) COL7A1 በተባለ ጂን ላይ በሚከሰቱ ለውጦች ምክንያት የሚከሰት ብርቅዬ የጄኔቲክ በሽታ ሲሆን ይህም ታይፕ VII ኮላጅን (C7) የተባለ ፕሮቲን ለማምረት ኃላፊነት አለበት። ይህ ፕሮቲን የቆዳውን ውጫዊ ሽፋን (ኤፒደርሚስ) ከውስጥ ሽፋን (ዴርሚስ) ጋር ለማያያዝ ይረዳል፣ ይህም ቆዳን ጠንካራ እና ሳይበላሽ ለማቆየት አስፈላጊ ነው። RDEB ያለባቸው ሰዎች በቀላሉ የሚቋጠር እና የሚቆስል በጣም ደካማ ቆዳ አላቸው፣ እና ቆዳን የሚያብጥ ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማ (cSCC) የሚባል የቆዳ ካንሰር የመያዝ ዕድላቸው ከፍተኛ ነው። ይህ ካንሰር ብዙውን ጊዜ ቀደም ብሎ ይጀምራል፣ በኃይል ያድጋል፣ እና በእነዚህ ታካሚዎች ላይ ብዙውን ጊዜ የህይወት ገደብ አለው። RDEB cSCC ቆዳው ያለማቋረጥ በሚቃጠልበት፣ ከቁስሎች በሚድንበት እና ጠባሳ በሚጠፋበት አካባቢ ይበቅላል።

እንደ አለመታደል ሆኖ፣ RDEB ባለባቸው ሰዎች ላይ የቆዳ ካንሰር እንዲፈጠር የሚያደርገው ምን እንደሆነ ወይም የካንሰር ህዋሶች የC7 ፕሮቲን ከሌለው ቆዳ ጋር እንዴት እንደሚገናኙ ሙሉ በሙሉ አልገባንም። በዚህ ምክንያት, በዚህ በሽታ ላይ ያነጣጠሩ የተፈቀደላቸው ሕክምናዎች በአሁኑ ጊዜ የሉም. ለዚህ ዋና ምክንያቶች አንዱ በ RDEB cSCC በሰዎች ላይ የሚታየውን ውስብስብ የጄኔቲክ ለውጦች እና ዕጢ አካባቢን ለመድገም የሚያስችል የሙከራ ሞዴሎች አለመኖር ነው.

ይህንን ለመቅረፍ RDEB cSCCን በተሻለ ሁኔታ የሚያንፀባርቁ አዳዲስ ሞዴሎችን ለመፍጠር እየሰራን ነው። እነዚህም የ C7 መጥፋት ለካንሰር እድገት እንዴት አስተዋጽኦ እንደሚያበረክት እንድናጠና እና የበሽታውን ባዮሎጂ በጥልቀት እንድንመረምር ይረዱናል። ግባችን ስለ RDEB cSCC ያለንን ግንዛቤ የሚያሻሽሉ ሞዴሎችን መፍጠር ብቻ ሳይሆን ወደ ሰው ክሊኒካዊ ሙከራዎች ከመሄዳችን በፊት በሽታውን ለማከም የሚረዱ አዳዲስ መድኃኒቶችን እንድንሞክር ያስችለናል።

በRDEB cSCC ውስጥ በብዛት የሚታዩ የጄኔቲክ ለውጦችን የሚያሳዩ ሞዴሎችን መፍጠር ጀምረናል። እንዲሁም የC7 ጂን ሙሉ በሙሉ የሚወገድበትን ሞዴል እየሰራን ነው፣ ይህም ለምርምራችን ወሳኝ ይሆናል።

በመጨረሻም፣ የዜኖግራፍት ሞዴሎችን እያዘጋጀን ነው። አራት የታካሚዎችን የሴል መስመሮች ለይተናል፣ እና ወደፊት በመድኃኒት ምርመራ ሙከራዎች ውስጥ እነሱን ለመጠቀም አቅደናል። ይህ ሁሉ ጥናት የአምስት ዓመት ፕሮጀክት አካል ነው፣ እና ግኝቶቻችን የተሻሉ ህክምናዎችን እና ስለ RDEB እና ከእሱ ጋር የተያያዘውን የቆዳ ካንሰር በጥልቀት ለመረዳት እንደሚረዱ ተስፋ እናደርጋለን። (ከ2026 የእድገት ሪፖርት)