በ RDEB (2023) ውስጥ የፀረ-ጠባሳ መድሃኒቶችን እንደገና መጠቀም

ተመራማሪዎች ሁለት መድሃኒቶች (ጂቪኖስታት እና ቫልፕሮይክ አሲድ) በላብራቶሪ ውስጥ የሚበቅሉ የ RDEB የቆዳ ሴሎችን ጤናማ ለማድረግ እንደረዱ አረጋግጠዋል። ቫልፕሮይክ አሲድ በአይን፣ በፀጉር እና በቆዳ ላይ የሚነኩ የ RDEB ምልክቶችን መቀነስ ችሏል። ቫልፕሮክ አሲድ ተቀባይነት ያለው እና ለሌሎች ሁኔታዎች በሰፊው ጥቅም ላይ ይውላል. ይህ ስራ ከ RDEB ጋር በሚኖሩ ሰዎች ላይ የሕመም ምልክቶችን መከሰት እና መሻሻል ለማዘግየት እንደገና መታደስን የሚደግፍ ማስረጃ ይሰጣል።

ተመራማሪዎች በ 2021 በቆዳ ፋይብሮሲስ ላይ ያላቸውን ሥራ ግምገማ አሳትመዋል.

ዶ/ር ዳንኤል ካስቲግሊያ የሞለኪውላር ጄኔቲክስ ሊቅ እና የሞለኪውላር እና የሴል ባዮሎጂ ላብራቶሪ ዳይሬክተር በኢስቲቱቶ Dermopatico dell'Immacolata፣ IDI-IRCCS በሮም ነው። ከ20 ዓመታት በላይ በኢቢ እና በሌሎች ጂኖደርማቶሶች ከሞለኪውላር መሰረት እና ከጂኖታይፕ-ፊኖታይፕ ትስስር ጋር የተያያዙ ልዩ ችሎታዎችን በማግኝት ሰርቷል። የምርምር እንቅስቃሴው በሽታን የሚቀይሩ የሕክምና ዘዴዎችን ለመግለጥ በሴሉላር እና በሞለኪውላዊ ዘዴዎች ላይ ያተኮረ ነው.

"የእኛ ሀሳብ ዓላማ በሌሎች ፋይብሮቲክ መዛባቶች ውስጥ በክሊኒካዊ ደረጃ ጥቅም ላይ የዋሉ ሁለት ኤፒጄኔቲክ መድኃኒቶችን የሕክምና አቅም ለመፈተሽ ነው።

- ዶክተር ዳንኤል ካስቲግሊያ

የስጦታ ርዕስ፡ ፀረ-ፋይብሮቲክ ሕክምና ሂስቶን ዲአሲታይላይዝ ኢንቫይረተሮች (HDACi) ለሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ።

ምልከታዎች እንደሚጠቁሙት በሪሴሲቭ ዳይስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) ውስጥ የበሽታው ክብደት ወደ ኮላጅን VII እጥረት የሚያመሩ የጄኔቲክ ስህተቶች ብቻ አይደሉም። ሌሎች ጂኖች፣ 'ማሻሻያ ጂኖች' (የሌላ ጂን አገላለጽ ላይ ተጽዕኖ የሚያሳድሩ ወይም የሚቀይሩ ጂኖች) እንደ እንቅስቃሴያቸው በሽታን ሊያሻሽሉ ወይም ሊያባብሱ ይችላሉ። እነዚህ የመቀየሪያ ጂኖች እና ውጤቶቻቸው ምልክቶችን ለመቀነስ እና የበሽታውን ሂደት ለመለወጥ በህክምና (ለመሞከር እና ለማከም) የታለሙ ሊሆኑ ይችላሉ። ይህ የመጀመሪያውን የዘረመል ስህተት ኢላማ ከማድረግ በተጨማሪ ሊደረግ ይችላል።

በዘር የሚተላለፍ ወይም “ኤፒጄኔቲክ” ለውጦች የእኛን ዲኤንኤ ወይም የዘረመል ቅደም ተከተል ሳይቀይሩ የጂኖችን እንቅስቃሴ የሚያሻሽሉ ናቸው። ለተቀያሪ ጂኖች ልዩነት ተጠያቂ ሊሆኑ ይችላሉ።

በ RDEB ውስጥ በጣም አሳሳቢ የሆነው የቆዳ እብጠት እና ከጊዜ ወደ ጊዜ እየጨመረ የሚሄደው ፋይብሮሲስ የቆዳ እና የአፍ ውስጥ ምሰሶ (የአፍ ውስጥ ምሰሶ, ኦሶፋገስ, ወዘተ) መኖሩ ከባድ ችግሮችን ያስከትላል, ለምሳሌ የትንሽ እከክ (የጣቶች ውህደት), ጥብቅነት (የኦቾሎኒ መጥበብ) እና ከ EB ጋር የተያያዘ ካንሰር. ከዚህ ጋር በቅርበት የተገናኘ፣ ብዙ የሕዋስ ምላሾችን የሚያንቀሳቅሰው TGF-β የተባለ ፕሮቲን፣ ለRDEB የቆዳ ፋይብሮሲስ ጅምር እና እድገት ተጠያቂ የሆኑትን ሞለኪውላዊ ምልክቶችን ያነሳሳል።

የሙከራ ግኝቶች እንደሚያመለክቱት ኤፒጄኔቲክ ለውጦች ቆዳው በሚጎዳበት ጊዜ ሴሎችን ወደ ፋይብሮሲስ በማበረታታት በ RDEB በሽታ ክብደት ላይ ተጽእኖ ሊያሳድር ይችላል እና ይህ ለህክምና ኢላማ ሊሆን ይችላል. ይህ ቡድን ሂስቶን አሴቲሌሽን (ዲኤንኤ ከጄኔቲክ ሜካፕ ይልቅ እንዴት እንደሚታጠፍ ላይ ተጽእኖ የሚያሳድሩ ሞለኪውሎች) አንድ አይነት ኤፒጄኔቲክ ለውጥን የሚያነጣጥሩ ትናንሽ መድሃኒቶች RDEB ፋይብሮሲስን እና የ TGF-β እንቅስቃሴን እንደሚቀንሱ ተገንዝቧል።

ይህ ሀሳብ በ RDEB የላብራቶሪ ሞዴል ውስጥ ከበሽታ ጋር ተያይዘው የሚመጡ ችግሮችን ለመቀነስ እና ለማዘግየት የሁለት “ኤፒጄኔቲክ” መድኃኒቶችን ሕክምና ወይም ሕክምና አቅም ለመፈተሽ የታለመ ነው ።

ዲ ኤን ኤ (ቀይ ክር) በሂስቶን (ሰማያዊ ዶቃዎች) ዙሪያ ይጠቀለላል. የታመቀ ዲ ኤን ኤ ከእንቅስቃሴ-አልባ ጂኖች ጋር ሲገናኝ፣ ሂስቶን ማሻሻያ፣ አሴቲሌሽን (ኤክ) ዲ ኤን ኤ እንዲቀንስ ያስችላል፣ ይህ ሁኔታ አብዛኛውን ጊዜ የጂን ማግበርን ይደግፋል። እንደ ጂቪኖስታት እና ቫልፕሮይክ አሲድ ያሉ ኤፒጄኔቲክ መድኃኒቶች የሂስቶን አቴቴላይዜሽን እንዲጨምሩ ይደግፋሉ፣ በዚህም የጂን አገላለፅን ያበረታታሉ። ፀረ-ፋይብሮቲክ ተጽእኖ ያላቸው ማስተካከያ ጂኖች ሊነቃቁ ይችላሉ.

ቡድኑ በ RDEB ቆዳ ላይ ፋይብሮሲስን ለመከላከል የጂን አገላለፅን ለማስተካከል የእነዚህ "epidrugs" ችሎታን ይመረምራል. በዚህ የጥናት ክፍል የሚመረመሩት ሁለቱ መድኃኒቶች givinostat፣ histone deacetylation inhibitor (HDACi) ለብዙ ሁኔታዎች በክሊኒካዊ ሙከራዎች ላይ የሚገኝ እና ቫልፕሮይክ አሲድ የተባለ የፀደቀ መድሐኒት ለሌሎች የጤና ሁኔታዎች ፈቃድ ያለው፣ ሁለቱም ይታወቃሉ። በቀድሞው ምርምር ላይ የሚታየው ፀረ-ፋይብሮቲክ ተጽእኖ እንዲኖረው. የዚህ ጥናት ውጤቶች RDEB ፋይብሮሲስን እና ከእሱ ጋር ተያይዘው የሚመጡ ችግሮችን ለመቋቋም መድሐኒቶችን እንደገና መጠቀም ወይም እንደገና መጠቀም ወደ ተጨማሪ ክሊኒካዊ ሙከራዎች እንደሚመራ ተስፋ እናደርጋለን።

ብዙ ምልከታዎች እንደሚያሳዩት የ collagen VII መጠን በሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) ታካሚዎች ላይ የበሽታው መንስኤ ብቻ አይደለም; ሌሎች ጂኖች፣ ሞዲፊየር ጂኖች የሚባሉት፣ ብዙ ወይም ባነሱ ንቁ ሆነው ላይ በመመስረት የበሽታ ምልክቶችን ሊያሻሽሉ ወይም ሊያባብሱ ይችላሉ። ስለዚህ፣ የመቀየሪያ ጂኖች እና ውጤታቸው ምልክቶችን ለመቀነስ እና የበሽታውን አካሄድ ለማሻሻል በህክምና ላይ ያነጣጠሩ ሊሆኑ ይችላሉ።

በ RDEB ውስጥ በጣም አሳሳቢ የሆነው እብጠት እና የቆዳ እና የአፍ ውስጥ ምሰሶ (የአፍ ውስጥ ምሰሶ ፣ ኦሶፋገስ ፣ ወዘተ) እብጠት እና ተራማጅ ፋይብሮሲስ (induration) መኖር ነው ፣ ይህም እንደ የትንሽ እክሎች ፣ ጥብቅነት እና ካንሰር ያሉ ከባድ የበሽታ ምልክቶችን ያስከትላል። ብዙ የሕዋስ ምላሾችን የሚያንቀሳቅስ ፕሮቲን TGF-β ለ RDEB የቆዳ ፋይብሮሲስ ጅምር እና እድገት ተጠያቂ የሆኑትን ሞለኪውላዊ ምልክቶችን ያነሳሳል።

የዲኤንኤ ተከታታዮቻችንን ሳይቀይሩ የጂኖችን እንቅስቃሴ የሚቀይሩ በዘር የሚተላለፉ ለውጦች ኤፒጄኔቲክ ለውጦች በመባል ይታወቃሉ። ለተለዋዋጭ ጂኖች ልዩነት እና በ RDEB ግለሰቦች ላይ ክሊኒካዊ መግለጫዎች ተጠያቂ ሊሆኑ ይችላሉ.

በትልቅ ኤፒጄኔቲክ ለውጥ ላይ ያነጣጠሩ ትናንሽ መድሃኒቶች, histone acetylation, RDEB fibroblast fibrosis እና TGF-β እንቅስቃሴን እንደሚቀንስ ደርሰንበታል.

የእኛ ሀሳብ የ RDEB አምሳያ የበሽታ መገለጫዎችን ለመቀነስ እና ለማዘግየት በሌሎች ፋይብሮቲክ ችግሮች ውስጥ ቀድሞውኑ በክሊኒካዊ ደረጃ ጥቅም ላይ የዋሉ የሁለት ኤፒጄኔቲክ መድኃኒቶችን የሕክምና አቅም ለመፈተሽ ነው። ከሁለቱ መድሀኒቶች አንዱ የቆዳ ፋይብሮሲስን እና የበሽታ መሻሻልን ለመከላከል እንደ አሃዛዊ መጥፋት እና የኮርኒያ ጠባሳ የመሳሰሉ ከባድ መገለጫዎችን በመቀነስ እንደሆነ ደርሰንበታል። የመድኃኒት አስተዳደር ሞለኪውላዊ እና ሴሉላር ተፅእኖዎችን ለመመርመር ጥናቶች በመካሄድ ላይ ናቸው። (ከ2022 የሂደት ሪፖርት)።

ብዙ ምልከታዎች እንደሚያሳዩት የ collagen VII መጠን በሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) ታካሚዎች ላይ የበሽታው መንስኤ ብቻ አይደለም; ሌሎች ጂኖች፣ “ማሻሻያ ጂኖች” የሚባሉት፣ ብዙ ወይም ባነሱ ንቁ ሆነው ላይ በመመስረት የበሽታ ምልክቶችን ሊያሻሽሉ ወይም ሊያባብሱ ይችላሉ። ስለዚህ፣ የመቀየሪያ ጂኖች እና ደንቦቻቸው እና ተግባራቶቻቸው ምልክቶችን ለመቀነስ እና የበሽታውን አካሄድ ለማሻሻል በህክምና የታለሙ ሊሆኑ ይችላሉ። ለምሳሌ፣ የዲኮርን እና የቲጂኤፍ-β፣ ሁለት ሞለኪውሎች በቆዳው ማይክሮ ኤንቬርመንት ውስጥ የሚገኙ የጂን አገላለጽ ለውጦች በ RDEB ውስጥ ከበሽታ ክብደት መለዋወጥ ጋር ተያይዘው ታይተዋል፣ እና ሁለት ጥናቶች በ RDEB በተጎዳው ቆዳ ላይ ዲኮርን ማድረስ የበሽታ phenotypeን እንደሚያሻሽል አረጋግጠዋል። ለቆዳ ፋይብሮሲስ ጅምር እና እድገት ተጠያቂ የሆኑትን ሞለኪውላዊ ምልክቶችን የሚቀሰቅሰው የ TGF-β እንቅስቃሴን በመቃወም። በእርግጥ በ RDEB ውስጥ በጣም አሳሳቢው ነገር እብጠት እና የቆዳ እና የአፍ ውስጥ ምሰሶ (የአፍ ውስጥ ምሰሶ ፣ የኢሶፈገስ) እብጠት እና ተራማጅ ፋይብሮሲስ (induration) መኖር ነው ፣ ይህም እንደ የትንሽ እክሎች ፣ ጥብቅነት እና ካንሰር ያሉ ከባድ የበሽታ ምልክቶችን ያስከትላል።

የዲኤንኤ ቅደም ተከተል ሳይቀይሩ የጂኖችን እንቅስቃሴ የሚቀይሩ በዘር የሚተላለፍ ለውጦች ኤፒጄኔቲክ ለውጦች በመባል ይታወቃሉ። በ RDEB ግለሰቦች ላይ ለሚቀያይሩ ጂኖች እና ክሊኒካዊ መገለጫዎች ልዩነት ተጠያቂ ሊሆኑ ይችላሉ። የሥራችን ውጤቶች እንደሚያሳዩት ሂስቶን አሲቴሌሽን በመባል የሚታወቀው ትልቅ ኤፒጄኔቲክ ለውጥ በ RDEB ቆዳ ላይ ተቀይሯል። በተጨማሪም፣ ሂስቶን አሲቴላይሽን ላይ ያነጣጠሩ ሁለት “ኤፒጄኔቲክ መድኃኒቶች” (ጂቪኖስታት እና ቫልፕሮይክ አሲድ) ለይተናል እና ሁለቱም የTGF-β እንቅስቃሴን መቀነስን ጨምሮ ከRDEB ግለሰቦች የሰለጠነ ፋይብሮብላስት ፕሮፋይብሮቲክ ባህሪን መቋቋም እንደሚችሉ ደርሰንበታል።

ያቀረብነው ሀሳብ በRDEB የመዳፊት ሞዴል ውስጥ የ RDEB በሽታ መገለጫዎችን ለመቀነስ እና ለማዘግየት በቅድመ ክሊኒካል ደረጃ በሌሎች ፋይብሮቲክ ዲስኦርኮች የተሞከሩትን የእነዚህን ሁለት መድኃኒቶች ችሎታ ለመፈተሽ ነው። ቫልፕሮይክ አሲድ የቆዳ ፋይብሮሲስን ለመቋቋም እና እንደ ዲጂት መጥፋት እና የኮርኒያ ጠባሳ ያሉ የበሽታ ችግሮችን በብቃት ማቃለል እንደቻለ ደርሰንበታል። ይህ መድሃኒት TGF-β-ጥገኛ ተጽእኖዎችን በመቃወም ይሠራል, (ያልተለመደ የማትሪክስ ክምችት, የሴል ሴል መጨመር, ፕሮፋይብሮቲክ እና ፕሮቲሞሪጅኒክ ምልክት መንገዶችን በማግበር). ቫልፕሮይክ አሲድ ከቆዳ ውጭ ለሆኑ ሁኔታዎች በክሊኒካዊ ልምምድ ተቀባይነት ያለው እና በሰፊው ጥቅም ላይ የዋለ እንደመሆኑ መጠን በ RDEB ግለሰቦች ላይ ፋይብሮሲስን መከሰት እና እድገትን ለመከላከል እንደገና ጥቅም ላይ ሊውል ይችላል። (ከ2023 የመጨረሻ ሪፖርት)