በ RDEB ውስጥ ጠባሳ (2023)

ኒሮጋሴስታት፣ ከኢቢ ጋር ያልተዛመደ ጥሩ የእድገት አይነት (desmoid tumours) ለማከም በቅርቡ በአሜሪካ የተፈቀደ መድሃኒት ተፈትኗል። RDEB ካላቸው ሰዎች በቤተ ሙከራ ውስጥ የሚበቅሉትን የቆዳ ሴሎች ጤናማ አድርጎታል እና ኢቢ ያለባቸውን ሰዎች የሕመም ምልክቶችን ለመቀነስ እንደገና ጥቅም ላይ ሊውል ይችላል።

ተመራማሪዎች ውጤታቸውን እ.ኤ.አ. በ 2024 በጆርናል ኦፍ ኢንቬስትጌቲቭ ደርማቶሎጂ ውስጥ አሳትመዋል እና "የጋማ ሴክሬታሴስ አጋቾች ለ epidermolysis bullosa ህክምና ጥቅም ላይ የሚውሉ" በሚል ርዕስ የፈጠራ ባለቤትነት ማመልከቻ አቅርበዋል.

RDEB ካለባቸው ሰዎች የቆዳ ሴሎች (ፋይብሮብላስትስ) በቤተ ሙከራ ውስጥ እየበቀሉ ሲሆን የሚያመነጩት ማይክሮ አር ኤን ኤ የሚባሉት የሞለኪውሎች ደረጃ እና ዓይነቶች እየተመረመሩ ነው። እነዚህ ሞለኪውሎች ጠባሳን (ፋይብሮሲስን) በመቆጣጠር ረገድ ያላቸው ሚና ለኢቢ ሕክምናዎች ኢላማ ያደርጋቸዋል። አራት የማይክሮ አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች RDEB ካላቸው ሰዎች በጣም ከፍ ባለ (ከአራቱ ሦስቱ) ወይም ዝቅተኛ ደረጃ ላይ ስለሚገኙ ለተጨማሪ ጥናት ተመርጠዋል። ፋይብሮሲስ እና እብጠት ሂደቶች ላይ ተጽዕኖ እንደሚያሳድሩ ታይቷል.

ለየብቻ፣ ካንሰርን ለማከም እየተመረተ ያለው መድሃኒት በ RDEB ውስጥ ጠባሳን ለመቀነስ የሚያስችል አቅም ያለው ህክምና እንደሆነ ታይቷል።

በ2022 በተመራማሪው የቀረበው ይህ ኢንፎግራፊ በሂደት ላይ ያለውን ስራ ያሳያል፡-

ፕሮፌሰር ጆቫና ዛምብሩኖ (በስተቀኝ) ከዶክተር አንጀሎ ጁሴፔ ኮንዶሬሊ ጋር በባምቢኖ ገሱ የሕፃናት ሆስፒታል የሕዋስ ባህል ክፍል ውስጥ። ዶ/ር ኮንዶሬሊ በየእለቱ በቤተ ሙከራ ውስጥ ፕሮጀክቱን የሚመራ የድህረ-ዶክትሬት ተመራማሪ ነው።

የምርምር መሪ፡-

ዶ/ር ጆቫና ዛምብሩኖ፣ አማካሪ፣ ባምቢኖ ገሱ የሕፃናት ሆስፒታል፣ IRCCS፣ ሮም፣ ጣሊያን

ዶ/ር ዛምብሩኖ በፓቪያ፣ ጣሊያን (1982) በህክምና ተመረቀች እና በ 1985 በ dermatology and Venereology የነዋሪነት ስልጠናዋን በዚሁ ዩኒቨርሲቲ አጠናቃለች። በ INSERM የቆዳ ህክምና እና ኢሚውኖሎጂ ምርምር ላብራቶሪ እና በክላውድ በርናርድ ዩኒቨርሲቲ ፣ ፈረንሳይ ሊዮን (1985-1986) የቆዳ ህክምና ዲፓርትመንት (1995-1995) የምርምር ህብረትን በመከተል ፣ በሞዴና ዩኒቨርሲቲ የቆዳ ህክምና ክፍል ባልደረባ ሆነች ። የመጀመሪያዋ የምርምር ቡድን. እ.ኤ.አ. በ 2015 ወደ ኢስቲቱቶ ዴርሞፓቲኮ ዴል ኢማኮላታ (IDI) ተዛወረች ፣ እዚያም የሞለኪውላር እና ሴል ባዮሎጂ ላብራቶሪ ዳይሬክተር (2017-2018) እና ከዚያም ሳይንሳዊ ዳይሬክተር (25-270) ። በአሁኑ ጊዜ በሮም በባምቢኖ ገሱ የህፃናት ሆስፒታል አማካሪ ትሆናለች፣ ከፓቶሎጂ እና የቆዳ ህክምና ክፍል እና ከጄኔቲክስ እና ብርቅዬ በሽታዎች ምርምር ክፍል ጋር በመተባበር። ባለፉት 80 አመታት የክሊኒካዊ እና የምርምር ስራዋ ትኩረት ያደረገው ብርቅዬ የቆዳ በሽታዎች ላይ በተለይም በዘር የሚተላለፍ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ላይ ነው። በአቻ በተገመገሙ መጽሔቶች ከXNUMX በላይ ህትመቶችን አዘጋጅታለች፣ XNUMX ያህሉ በ epidermolysis bullosa ላይ ያተኮሩ ናቸው።

ተባባሪ መርማሪዎች፡-

ዶ/ር ቴሬሳ ኦዶሪሲዮ፣ የሞለኪውላር እና የሴል ባዮሎጂ ላብራቶሪ፣ IDI-IRCCS፣ ሮም፣ ጣሊያን
ተባባሪ፡ ፕሮፌሰር ሊና ብሩክነር-ቱደርማን፣ ዩኒቨርሲቲትስክሊኒኩም ፍሬይበርግ - ሃውክሊኒክ፣ ጀርመን

“ጉዳት እና እብጠት-የሚመራ ፋይብሮሲስ በ RDEB ውስጥ የማያቋርጥ እና ተራማጅ ባህሪ ነው። ለእጅ ምስረታ፣ እጅና እግር ኮንትራት እና የ mucosal ንክሳት ኃላፊነት አለበት፣ እና ቀደምት እና ኃይለኛ የቆዳ ስኩዌመስ ሴል ካርሲኖማ እንዲፈጠር ይሳተፋል። ፋይብሮሲስን መከላከል የበሽታዎችን አካሄድ እና የታካሚዎችን የህይወት ጥራት ለማሻሻል ስትራቴጂን ይወክላል። ለመጀመሪያ ጊዜ፣ የእኛ ትንተናዎች የብዙ ሚአርኤን መግለጫ ደረጃዎችን እና በ RDEB ፋይብሮሲስ ውስጥ ያላቸውን ተግባራዊ ሚና እንመረምራለን። ሚአርኤንኤ ትንተና ለወደፊት አዳዲስ የመድኃኒት ዒላማዎችን/መንገድን ለመለየት እና ለመለያየት መነሻ ይሆናል፣ አዳዲስ ፀረ-ፋይብሮቲክ ሕክምና ዘዴዎች።

- ዶክተር ጆቫና ዛምብሩኖ

የስጦታ ርዕስ፡ ማይክሮ አር ኤን ኤዎች በዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ ፋይብሮሲስ፡ አገላለጽ መገለጫ፣ እንቅስቃሴ እና የሕክምና እይታዎች

የእኛ ዲ ኤን ኤ ሰውነታችንን የሚፈጥሩትን ፕሮቲኖች ለመገንባት መረጃን በሚያከማቹ ጂኖች የተዋቀረ ነው። የዲኤንኤ መመሪያው እነዚህን ፕሮቲኖች (ትርጉም) ለማምረት ወደሚያገለግሉት መልእክተኛ አር ኤን ኤ (ኤምአርኤን) ወደ ሚባሉ አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች የተገለበጡ ናቸው። ነገር ግን፣ አንዳንድ አር ኤን ኤዎች፣ ኮድ ያልሆኑ አር ኤን ኤዎች ተብለው የሚጠሩት፣ ወደ ፕሮቲኖች አይተረጎሙም ነገር ግን የሚመረቱትን ፕሮቲኖች መጠን ይቆጣጠራሉ። ማይክሮ አር ኤን ኤዎች (ሚአርኤንኤዎች) ከተወሰኑ ኤምአርኤንኤዎች ጋር በመገናኘት የፕሮቲን ምርትን የሚከለክሉ ኮድ የማይሰጡ አር ኤን ኤዎች ናቸው። ሚአርኤኖች የሁሉም ባዮሎጂካል ሂደቶች ቁልፍ ተቆጣጣሪዎች ናቸው እና ያልተለመደ ተግባራቸው ፋይብሮቲክ (ጠባሳ) የቆዳ መታወክን ጨምሮ ለብዙ በሽታዎች አስተዋጽኦ ያደርጋል።

በሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) ውስጥ የማያቋርጥ እብጠት ወደ ከባድ ፋይብሮሲስ ይመራል ይህም በጣም ከባድ በሆኑ የበሽታ ችግሮች እድገት ውስጥ ትልቅ ሚና ይጫወታል። ቡድናችን አንዳንድ ሚአርአኖች ከ RDEB በሽተኞች (RDEBFs) በፋይብሮብላስት ውስጥ በብዛት እንደሚገኙ እና በብልቃጥ ውስጥ ፕሮ-ፋይብሮቲክ እንቅስቃሴ እንደሚያደርጉ ተመልክቷል። በነዚህ የመጀመሪያ ጥናቶች ላይ በመመስረት ፣የአሁኑ ፕሮጀክት ዓላማው በ RDEBFs ውስጥ የተስተዋሉ ተጨማሪ ሚአርኤንኤዎችን በመለየት እና እንደ አስፈላጊ ፕሮ-ፋይብሮቲክ ሞለኪውሎች ማምረት እና መለቀቅ ባሉ ቁልፍ ፋይብሮቲክ ሂደቶች ውስጥ ያላቸውን ሚና ያሳያል (ለምሳሌ የሚለወጠው የእድገት ሁኔታ-ቢ1) እና የቆዳ በሽታ። (ቆዳ) ማጠንከሪያ። ይህ ጥናት ስለ በሽታ አምጪ ተህዋሲያን ዕውቀትን ለማስፋት እና አዳዲስ ሚአርኤንኤ እና ሚአርኤን ኢላማዎችን ፋይብሮሲስን ለመገደብ ለፈጠራ ሕክምናዎች ሊሆኑ የሚችሉ ኢላማዎችን ለመለየት አስተዋፅዖ ያደርጋል።

የእኛ ዲ ኤን ኤ ሰውነታችንን የሚፈጥሩ ፕሮቲኖችን ለመገንባት መረጃን በሚያከማቹ ጂኖች የተዋቀረ ነው። የዲኤንኤ መመሪያው ፕሮቲኖችን ለማምረት በሚያገለግሉት ሜሴንጀር አር ኤን ኤ (ኤምአርኤን) ወደ ሚባሉ አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች የተገለበጠ ነው። ነገር ግን ማይክሮ አር ኤን ኤ የሚባሉ ትናንሽ አር ኤን ኤዎች ያሉት ቤተሰብ ፕሮቲኖች አይሆኑም ነገር ግን የሚመረቱትን ፕሮቲኖች መጠን ይቆጣጠራሉ። ማይክሮ አር ኤን ኤዎች እንደ ማይክሮ አር ኤን ኤ ዒላማዎች ከተወሰኑ ኤምአርኤንኤዎች ጋር በመገናኘት የፕሮቲን ምርትን ያግዳሉ። ማይክሮ አር ኤን ኤ የሁሉም ባዮሎጂካል ሂደቶች ቁልፍ ተቆጣጣሪዎች ናቸው እና የእነሱ ብልሽት ለብዙ በሽታዎች አስተዋፅዖ ያደርጋል፣ ሪሴሲቭ ዲስትሮፊክ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) እና እንደ የቆዳ እብጠት፣ ፋይብሮሲስ እና የካንሰር እድገት ያሉ ከባድ ክሊኒካዊ ውስብስቦቹ።

በፋይብሮቲክ ቲሹዎች ውስጥ ፋይብሮብላስትስ ከመጠን በላይ የሆነ “ፋይብሮቲክ” ፕሮቲኖችን ያመነጫሉ፣ በዋናነት ኮላገን፣ ከሴሎች ውጭ የሚቀመጡ እና በዙሪያቸው ያለውን ሕብረ ሕዋስ የመሰብሰብ አቅምን ያሳድጋሉ፣ ይህም ወደ ቲሹ ጥንካሬ እና ስራ መቋረጥ ያመራል። የቀድሞ ጥናታችን miR-145-5p የተባለ ማይክሮ አር ኤን ኤ፣ ከ RDEB በሽተኞች በፋይብሮብላስት ውስጥ በብዛት የሚገኝ እና በፋይብሮቲክ ሂደቶች ውስጥ ያለውን ሚና አሳይቷል። በዚህ ፕሮጀክት ውስጥ በመቶዎች የሚቆጠሩ ማይክሮ አር ኤን ኤዎች ብዛት በአንድ ጊዜ ገምግመናል እና ተግባራቸውን ማሰስ ጀመርን። በ RDEB ፋይብሮብላስትስ ውስጥ ከቁጥጥር ውጪ የሆኑ የ36 የማይክሮ አር ኤን ኤዎች ቡድን ለይተናል (ይህም ከጤናማ ለጋሾች ከሚመጡ ህዋሶች አንፃር ቢያንስ ሁለት እጥፍ ወይም ከዚያ ያነሰ የበለፀገ ሞለኪውሎች ነው። ከዚያ በኋላ፣ ከመቆጣጠሪያዎች ጋር ሲነፃፀር በ RDEB ሴሎች ውስጥ በተጨመሩ ወይም በተቀነሰ መጠን የሚገኙትን አራት ማይክሮ አር ኤን ኤዎች ለተጨማሪ ምርመራዎች መርጠናል ። የእነዚህ ማይክሮ አር ኤን ኤዎች ፋርማኮሎጂካል ማሻሻያ በ RDEB ፋይብሮብላስትስ የተለመዱ ፋይብሮቲክ ፕሮቲኖችን ማምረት መቻሉን አስተውለናል።

በትይዩ፣ በRDEB ፋይብሮሲስ ውስጥ በተሳተፈ አዲስ የታወቁ ሞለኪውላዊ ዘዴዎች ላይ ጥናቶቻችንን ጥልቅ አድርገናል፣ ኖትች ፓትዌይ። ሴሉላር ፓትዌይ በተወሰኑ ሞለኪውሎች የሚነዱ (የመንገድ አባሎች ተብለው የተሰየሙ) እንደ ሴል ክፍፍል፣ እንቅስቃሴ ወይም ፋይብሮሲስ ያሉ የተለያዩ ባዮሎጂያዊ ክስተቶችን የሚያስከትሉ በደንብ የተደራጁ ተከታታይ ድርጊቶችን ያካትታል። ጥናቶቻችን እንዳረጋገጡት የኖች መንገድን በተለያዩ መንገዶች መከልከሉ፣ ለገበያ የሚቀርቡ መድኃኒቶችን ጨምሮ፣ ከ RDEB የተለዩ በሽታዎችን ለማከም የሚያገለግሉ መድኃኒቶችን ጨምሮ፣ በ RDEB ሴሎች ውስጥ ያሉ በርካታ ፕሮ-ፋይብሮቲክ ባህሪያትን በእጅጉ ይቀንሳል። በዝርዝር፣ የኖትች እንቅስቃሴን በሚቀንሱ ልዩ ሞለኪውሎች የሚታከሙት የ RDEB ፋይብሮብላስትስ የተቀነሰ አቅምን ያሳያል i) ኮላጅን ጄልዎችን የመቀላቀል (ይህም ፋይብሮብላስት በዙሪያው ያሉትን ሕብረ ሕዋሳት የመቀነስ ችሎታን የሚወክል ሞዴል ነው)፣ ii) “ፋይበርስ” ፕሮቲኖችን ለማስቀመጥ። ከሴል ውጭ (ኮላጅንስ)፣ iii) በጣም አስፈላጊ የሆነውን ፋይብሮቲክ ሞለኪውልን ለመደበቅ፣ ማለትም የሚለወጠው የእድገት ፋክተርቤታ1፣ iv) ለመንቀሳቀስ እና ለማባዛት እና (v) በፋይብሮቲክ ቲሹዎች ውስጥ በብዛት የሚገኙትን ሰፊ ሞለኪውሎች ለማምረት። አንድ ላይ ሲደመር፣ የእኛ መረጃ ከRDEB ጋር በተያያዙ በሽታዎች ሂደቶች ውስጥ ያለውን የኖች መንገድ ባዮሎጂያዊ ጠቀሜታ እና መከልከሉ የቆዳ ፋይብሮሲስን ለመከላከል እንደ ፈጠራ ሕክምና ኢላማ መሆኑን ይደግፋል። (ከ2022 የሂደት ሪፖርት)።

የኛ ጀነቲካዊ ቁሳቁሶ (ዲ ኤን ኤ እና አር ኤን ኤ ተከታታይ) ፕሮቲኖችን እና ኢንዛይሞችን ጨምሮ ሁሉንም የሰውነት ክፍሎች ለመመስረት እና ማንኛውንም አስፈላጊ ሂደት ለማከናወን መረጃን ያከማቻል እና ያስተላልፋል። የእያንዳንዱ ባዮሎጂካል ሞለኪውል ትክክለኛ መጠን እና እንቅስቃሴ የሕብረ ሕዋሳትን እና የአካል ክፍሎችን ተግባራዊነት ለማረጋገጥ እና ጤናማ ለመሆን ወሳኝ ነው። በተለይም የፕሮቲን ብዛት የሚቆጣጠረው በማይክሮ አር ኤን ኤ ተግባርን ጨምሮ በተለያዩ የዘረመል ዘዴዎች ነው - ሰፊ ቤተሰብ (> 2500 አባላት) የአጭር አር ኤን ኤ ሞለኪውሎች የቁጥጥር ሚናዎች።

ማይክሮ አር ኤን ኤዎች ሜሴንጀር አር ኤን ኤ (ኤምአርኤን) የሚባሉትን የፕሮቲን አብነቶችን ወደ ፕሮቲኖች “መሸጋገርን” በመከልከል የፕሮቲን ምርትን ያቆማሉ። እያንዳንዱ ማይክሮ አር ኤን ኤ የተወሰነ የ mRNAs/ፕሮቲን ስብስብን ያስተካክላል፣ እንደ ማይክሮ አር ኤን ኤ ኢላማዎች በሴል እና በዐውድ-ጥገኛ መንገድ ይገለጻል። የማይክሮ አር ኤን ኤ መበላሸቱ ለተለያዩ በሽታዎች አስተዋጽኦ ያደርጋል፣ ሪሴሲቭ ዳይስትሮፊክ ቅርፅ ኤፒደርሞሊሲስ ቡሎሳ (RDEB) እና እንደ እብጠት ፣ ፋይብሮሲስ እና የካንሰር እድገት ያሉ ከባድ ክሊኒካዊ ችግሮች።

በፋይብሮቲክ ቲሹዎች ውስጥ፣ ፋይብሮብላስትስ የሚባሉት ዋና ዋና የቆዳ ነዋሪ ህዋሶች ከመጠን በላይ የሚሰርዙ “ፋይብሮስ” ፕሮቲኖችን እና “ፕሮ-ፋይብሮቲክ” ሞለኪውሎችን ያመነጫሉ፣ ይህም ለቆዳ ጥንካሬ እና ፋይብሮብላስት ስራ መቋረጥ አስተዋጽኦ ያደርጋሉ።

በዚህ ጥናት ውስጥ፣ RDEB (RDEB-FBs) ካለባቸው ታካሚዎች በተገኙ ፋይብሮብላስትስ ውስጥ የተስተካከለ የሁለት ማይክሮ አር ኤን ኤዎች፣ miR-129-1-3p እና miR-210-3p ባዮሎጂያዊ ተግባር ለይተን መርምረናል። በተለይ፣ የ miR-210-3p መጠን በRDEB-FBs ውስጥ የተጨመረ ሲሆን ሚአር-129-1-3p ከጤናማ ለጋሾች ከሚመጡ ህዋሶች ጋር ሲነጻጸር ቀንሷል። በRDEB-FBs ውስጥ፣ ሚአር-210-3ፒን ፋርማኮሎጂያዊ እገዳ “ፀረ-ሚአር” በተገለፀው ሞለኪውል የ RDEB-FBs የመንቀሳቀስ ችሎታን ቀንሷል፣ “የፍልሰት መጠን” እየተባለ የሚጠራው እና ፕሮ-ፋይብሮቲክ ፕሮቲኖችን ማዋሃድ። በሴሉላር ምላሽ ውስጥ በኦክሲዲቲቭ ውጥረት ምክንያት ለሚደርሰው ጉዳት የሚሳተፉ የሞለኪውሎች ቡድንን ጨምሮ። በተለያዩ የሙከራዎች ስብስብ ውስጥ፣ የ miR-129-1-3p ደረጃዎችን በሞለኪውል ፍቺ “ሚሚክ” (ሚአር-129-1-3p-ሚሚክ) ጨምሯል የሕዋስ ንክኪነት - የፕሮ-ፋይብሮቲክ ፋይብሮብላስት መለያ ምልክት - እና ቀንሷል። የፕሮ-ፋይብሮቲክ ፕሮቲኖች ምርጫ መግለጫ። እነዚህ ግኝቶች የ miR-129-1-3p ፀረ-ፋይብሮቲክ ሚና እና በተራው ደግሞ በታካሚዎች ፋይብሮብላስትስ ውስጥ የመቀነሱን ጎጂ ተጽዕኖ ያመለክታሉ።

በመቀጠል፣ በ miR-129-1-3p የሚቆጣጠረውን ልቦለድ ፕሮ-ፋይብሮቲክ ፕሮቲን ለይተን አረጋግጠናል፣ ይህም ማለት ዝቅተኛ የ miR-129-1-3p (በ RDEB ፋይብሮብላስትስ ላይ እንደተመለከትነው) ከዚህ አዲስ ሚአር ከፍተኛ ደረጃዎች ጋር ይዛመዳል። -129-1-3p ሞለኪውላዊ ኢላማ.

በትይዩ፣ በ RDEB ፋይብሮሲስ ውስጥ የ NOTCH ፓይዌይ አባላትን ፕሮ-ፋይብሮቲክ ሚና የሚገልጽ ጥናት አጠናቅቀናል። በዝርዝር፣ በ RDEB በሽተኞች ፋይብሮብላስት ውስጥ የተገኘው ግኝታችን እንደሚያሳየው በ PF-03084014 (ኒሮጋሴስታት) የጋማ ሴክሬታሴስ አጋቾቹ ቤተሰብ ሞለኪውል የ NOTCH ምልክት ካስኬድን መከልከሉ ከኮላገን ክምችት እስከ ፋይብሮቲክ ባህሪያትን በእጅጉ ይቀንሳል። ፋይብሮሲስን የሚያነሳሳው TGF-ß1 ምስጢር እና ፕሮ-ፋይብሮቲክ ፕሮቲኖችን ማምረት። ማስታወሻ፣ PF-03084014 በቅርብ ጊዜ በኤፍዲኤ ለዲዝሞይድ ዕጢዎች ሕክምና ተቀባይነት አግኝቶ እንደ OgsiveoTM በ SpringWorks Therapeutics Inc. ለገበያ ቀርቧል። ወደፊት ይህ መድሃኒት በ RDEB ውስጥ እንደ ፀረ-ፋይብሮቲክ ወኪል ጥቅም ላይ እንዲውል በብቃት ሊጠቀምበት ይችላል። በማጠቃለያው መረጃዎቻችን ከ RDEB ጋር በተያያዙ በሽታዎች ሂደቶች ውስጥ ያለውን የ NOTCH መንገድ ባዮሎጂያዊ ጠቀሜታ እና በልዩ ሞለኪውሎች መከልከሉን በ RDEB ውስጥ የቆዳ ፋይብሮሲስን ለመከላከል እንደ ፈጠራ ሕክምና ዘዴ በጥብቅ ይደግፋል። (ከ2024 የመጨረሻ ሪፖርት)።